Autoimmunologicza choroba ucha wewnętrznego - rozpoznawanie i leczenie - Słuchowisko.net

Autoimmunizacja ma udział w patogenezie wielu chorób ogólnych i narządowych. Oznacza pojawienie się w organizmie człowieka autoreaktywnych limfocytów T lub/i autoprzeciwciał skierowanych przeciwko białkom własnych tkanek. 

Wiąże się to ściśle z obecnością limfocytów pomocniczych typu T (ang. Th - T helper). W normalnych warunkach pojawienie się klonów tych limfocytów jest eliminowane i nie mogą one spełniać roli pomocniczej w stosunku do autoreaktywnych limfocytów T i B. Jednak w niektórych przypadkach dochodzi do wzrostu liczby klonów komórek Th, co wyzwala reakcję skierowaną przeciw własnym tkankom.

Możliwe są cztery sytuacje, w których pojawia się reakcja autoimmunologiczna. W pierwszej dochodzi do uwolnienia z tkanek autoantygenu, w normalnych warunkach izolowanego od działania układu immunologicznego, który ten ostatni rozpoznaje jako obcy. W drugiej ma miejsce niewłaściwa ekspresja antygenów zgodności tkankowej. Trzecia z możliwości to niewystarczająca supresja i niszczenie nieodpowiednich klonów limfocytów Th. Po czwarte zaś niektóre antygeny aktywują produkcję przeciwciał poliklonalnych, które inicjują reakcję autoimmunologiczną bez udziału komórek Th.
Odpowiedź autoimmunologiczna w dużej mierze zależy od predyspozycji genetycznych. Udowodniono bowiem częstsze współistnienie niektórych chorób autoimmunizacyjnych z pewnymi antygenami zgodności tkankowej. Istotne są również czynniki środkowiskowe, na przykład przedłużające się infekcje wirusowe lub bakteryjne.

Patogeneza

Hipotezę występowania mechanizmów immunologicznych w patogenezie odbiorczych uszkodzeń słuchu wysunął Lehnhardt w 1958 roku, następnie inni badacze, tacy jak McCabe, Harris, Hughes i Barna. W 1979 roku McCabe po raz pierwszy opisał kilkanaście przypadków postępujących niedosłuchów odbiorczych (zmysłowo-nerwowych) o potencjalnym podłożu autoimmunologicznym. Dowodem na immunologiczne tło choroby była poprawa słuchu po leczeniu immunosupresyjnym kortykosteroidami, a także (w części przypadków) wykrycie swoistej komórkowej i humoralnej odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciw antygenom narządu słuchu.

Potwierdzenie immunologicznego tła w chorobach ucha wewnętrznego jest szczególnie trudne, ponieważ tkanki te są trudno dostępne do badań, zaś odpowiedź immunologiczna ucha wewnętrznego może znajdować tylko niewielkie odzwierciedlenie w ogólnej odpowiedzi immunologicznej.

Aktualnie przyjmuje się, że autoimmunologiczna choroba ucha wewnętrznego może występować jako izolowana jednostka chorobowa (ang. Autoimmune Inner Ear Disease lub Immune-mediated Inner Ear Disease)¹ lub w powiązaniu z wieloma ogólnoustrojowymi chorobami o podłożu immunologicznym, takimi jak zespół Cogana, nawracające zapalenie chrząstek, układowy toczeń trzewny, reumatoidalne zapalenie stawów czy choroba Behçet'a. Listę tych chorób prezentuje tabela I.

Guzkowe zapalenie tętnic
Zespół Cogana
Ziarniniak Wegenera
Choroba Behçet’a
Nawracające zapalenie chrząstek
Układowy toczeń trzewny
Reumatoidalne zapalenie stawów
Zespół Vogt-Koyanagu-Harada
Poszczepienne zapalenie naczyń
Choroba posurowicza
Wrzodziejące zapalenie jelit

Tabela I. Choroby ogólne o podłożu immunologicznym, w których może występować odbiorcze uszkodzenie słuchu.

Rozpoznanie immunologicznego niedosłuchu ucha wewnętrznego jest niezmiernie istotne, ponieważ jest to jedyny rodzaj głuchoty odbiorczej poddającej się leczeniu.

Należy jednak podkreślić, iż autoimmunologiczna choroba ucha wewnętrznego jest jednostką chorobową stosunkowo niedawno opisaną, dlatego też stanowi trudny problem zarówno diagnostyczny jak i leczniczy.

Obraz kliniczny

Głównym objawem autoimmunologicznej choroby ucha wewnętrznego jest szybko postępujący,  z reguły raczej w ciągu tygodni i miesięcy, niż dni czy lat, zazwyczaj obustronny niedosłuch odbiorczy o lokalizacji ślimakowej. Dynamika rozwoju niedosłuchu pozwala różnicować go z innymi odbiorczymi ubytkami słuchu. Niedosłuch na tle immunologicznym, zwłaszcza w początkowym okresie choroby, może być asymetryczny lub nawet jednostronny. Uszkodzenie jednego ucha czasem o kilka lat wyprzedza wystąpienie objawów w uchu przeciwnym. Uszkodzeniu słuchu często towarzyszą szumy uszne i uczucie wzmożonego ciśnienia (pełności) w uchu. Objawy przedsionkowe nie są stałe i z reguły polegają na wystąpieniu zawrotów głowy i ataksji.
Choroba rozwija się najczęściej u kobiet w średnim wieku, może jednak również dotyczyć mężczyzn i ujawnić się w każdym wieku, nawet u kilkuletnich dzieci. U części chorych stwierdzano powiązanie objawów ze strony ucha wewnętrznego z chorobami ogólnoustrojowymi o ustalonej etiologii autoimmunologicznej.
Cechą charakterystyczną choroby, często decydującą o rozpoznaniu, jest znaczna poprawa słuchu po zastosowaniu leczenia immunosupresyjnego. Nie leczona prowadzi do całkowitej głuchoty. Objawy kliniczne autoimmunologicznej choroby ucha wewnętrznego zostały zebrane w tabeli II.

Początek choroby w każdym wieku, u obojga płci: najczęściej u kobiet w średnim wieku.
Szybko postępujące (w czasie tygodni lub miesięcy) odbiorcze upośledzenie słuchu.
Uczucie "pełności" w uchu i szumy uszne.
Współistniejące zaburzenia przedsionkowe (zawroty głowy).
Obustronne, w początkowym okresie niekiedy asymetryczne, występowanie objawów.
Wyraźna poprawa po leczeniu immunosupresyjnym.

Tabela II. Objawy kliniczne autoimmunologicznej choroby ucha wewnętrznego.

Badania histopatologiczne kości skroniowych wykonane u osób, które za życia chorowały na autoimmunologiczną chorobę ucha wewnętrznego, wykazały okołonaczyniowe zmiany zapalne (ang. granulomatous vasculitis), uszkodzenia tkanek ślimaka wskutek nacieków limfocytów, makrofagów i komórek plazmatycznych, a także proliferację zarówno tkanki włóknistej, jak i kostnej. Niekiedy rozpoznawano obecność wodniaka błędnika.

Powiązania z chorobą Méniere’a

Etiopatogeneza choroby Méniere’a związana jest z pojawieniem się wodniaka błędnika. Istnieją sugestie, iż w części przypadków choroba ta, zwłaszcza gdy objawy występują obuusznie, może rozwijać się na tle autoimmunologicznym. Przemawiają za tym następujące fakty:

U około 30% osób z chorobą Méniere’a wykazano w surowicy krwi obecność swoistych przeciwciał przeciwko białkom ucha wewnętrznego, zaś u części chorych stwierdzono podwyższony poziom kompleksów immunologicznych.

U 40% osób z chorobą Méniere’a występują przeciwciała przeciw antygenom worka endolimfatycznego, którego zaburzenia funkcji mogą przyczyniać się do rozwoju wodniaka.

U 33% chorych stwierdzano przeciwciała przeciwko białku szoku termicznego (ang. heat-shock protein), uważanemu za główny epitop antygenowy ucha wewnętrznego.

U części chorych wykazano wysoki poziom przeciwciał przeciwko kolagenowi II. Klinicznie brak jest jednak dowodów na autoimmunizację kolagenem II u osób z chorobą Méniere’a.

Istotnym argumentem przemawiającym za autoimmunologicznym tłem choroby Méniere’a jest stwierdzenie statycznie znamiennego związku z obecnością antygenu zgodności tkankowej klasy HLA Cw7. Podobna zależność została również rozpoznana w przypadku innych chorób autoimmunologicznych. U mniej więcej połowy osób z rozpoznaną autoimmunologiczną chorobą ucha wewnętrznego występują objawy typowe dla choroby Méniere’a.

Diagnostyka laboratoryjna

Jakkolwiek od czasu, kiedy McCabe opisał autoimmunologiczną chorobę ucha wewnętrznego, opracowano i wprowadzono do kliniki wiele nowych testów laboratoryjnych, jej diagnostyka jest nadal trudna. Niekiedy dopiero kliniczna poprawa słuchu pacjenta, uzyskana po leczeniu immunosupresyjnym, decyduje o ostatecznym rozpoznaniu. Powodem tych trudności jest prawdopodobnie odmienny patomechanizm różnych chorób ucha wewnętrznego o podłożu immunologicznym.
W celu rozpoznania choroby wykonywane są zarówno nieswoiste, jak i swoiste badania immunologiczne, które zebrano w tabeli III.

NIESWOISTE:

Kompleksy immunologiczne
Przeciwciała przeciwjądrowe
Przeciwciała przeciwtkankowe (z wyjątkiem tkanek ucha wewnętrznego)
Antygeny zgodności tkankowej (HLA Cw7)

SWOISTE:

Komórkowe
    Test zahamowania migracji limfocytów
    Test proliferacji limfocytów

Humoralne (wykrycie swoistych przeciwciał)
    Test immunofluorescencji pośredniej
    Western-blot

Przeciwciała przeciwko kolagenowi II

Tabela III. Badania immunologiczne stosowane w diagnostyce immunologicznych uszkodzeń słuchu.

Do testów nieswoistych, w których mogą być stwierdzone nieprawidłowe wyniki, należą między innymi: odczyn Biernackiego (OB), ocena poziomu nieswoistych kompleksów immunologicznych oraz przeciwciał przeciwjądrowych i przeciwtkankowych (z wyjątkiem tkanek ucha wewnętrznego). Istnieją również sugestie, że charakterystyczna dla niedosłuchu o podłożu immunologicznym może być obecność antygenu HLA Cw7. Stwierdza się również częstsze występowanie antygenu Cw4 i B35 oraz rzadsze DR4. Ponieważ koszty typowania antygenów zgodności tkankowej są niewspółmiernie wysokie w stosunku do korzyści diagnostycznych, test ten jest rzadko wykonywany.
Testy immunologicznie swoiste wymagają zastosowania antygenów tkanek ucha wewnętrznego. Oceniać one mogą zarówno zaburzenia komórkowe jak i humoralne. Z testów oceniających odpowiedź komórkową początkowo duże nadzieje budził test hamowania migracji limfocytów (zależny od rozpoznania przez limfocyty swoistego antygenu ucha wewnętrznego i w następstwie uwalniania czynnika hamującego ich migrację) opisany po raz pierwszy w 1979 roku przez McCabe'a. Test ten nie został jednak szeroko wprowadzony do praktyki klinicznej z powodu trudności technicznych w jego wykonaniu, a także kwestionowanej swoistości i czułości badania.
Bardziej czułym testem komórkowym wydawał się, zastosowany po raz pierwszy przez Hughes'a, test proliferacji limfocytów. W badaniu tym limfocyty uzyskane z krwi pacjenta umieszczano w hodowli z ekstraktem przygotowanym z materiału ucha wewnętrznego, uzyskanym w czasie wcześniejszych operacji. Jeśli limfocyty pobrane od pacjenta były uczulone na antygen ucha wewnętrznego, następowała ich proliferacja. Test proliferacji limfocytów daje wyniki dodatnie u około 19% pacjentów z odbiorczymi uszkodzeniami słuchu. Niemniej również ten test budzi kontrowersje. Niektórzy autorzy nie wykazali różnic w wynikach tego testu u pacjentów z immunologicznym niedosłuchem ucha wewnętrznego w porównaniu z grupą kontrolną. Ponadto musi on zostać wykonany ze świeżą heparynizowaną krwią, nie później niż 48 godzin od jej pobrania, co stanowi pewną trudność techniczną.
Testy odpowiedzi humoralnej oceniają poziom swoistych autoprzeciwciał skierowanych przeciwko antygenom ucha wewnętrznego. W 1985 roku Arnold i współpracownicy opisali test immunofluorescencji pośredniej, stosując jako substrat odwapnioną kość skroniową wypreparowaną ze zwłok ludzkich. W surowicy ponad połowy pacjentów podejrzanych o postępujący niedosłuch na tle immunologicznym stwierdzono obecność przeciwciał przeciwko ludzkim tkankom ucha wewnętrznego. Badania ostatnich lat dowodzą, że test immunofluorescencji pośredniej, również trudny technicznie, ma małą powtarzalność. Badania Arnolda i współpracowników po raz pierwszy udowodniły jednak, że u osób z chorobą immunologiczną ucha wewnętrznego najprawdopodobniej dochodzi do produkcji swoistych autoprzeciwciał.
Stosując metodę immunoenzymatyczną oceniano przeciwciała przeciwko kolagenowi II. Zostały one wykryte u 8 spośród 18 chorych z idiopatycznym odbiorczym uszkodzeniem słuchu oraz w pojedynczych przypadkach u osób z chorobą Méniere’a i otosklerozą.
Swoistym testem immunologicznym oceniającym odpowiedź humoralną, z którym wiązane są obecnie największe nadzieje, jest identyfikacja obecnych w surowicy krwi pacjenta autoprzeciwciał przeciwko antygenom ucha wewnętrznego wykrywanym za pomocą techniki western-blot. Po raz pierwszy test ten, wykonany z antygenami ucha wewnętrznego, został opisany przez Harrisa i Sharpa w 1990 roku. Na potrzeby badania sporządzany jest rozpuszczony świeży ekstrakt z tkanek ucha wewnętrznego wołu (posiadających podobny do tkanek ucha ludzkiego skład antygenowy) lub świnki morskiej. Antygeny ucha wewnętrznego i białka standardowe, o znanym ciężarze cząsteczkowym, poddawane są elektroforezie na żelu poliakrylamidowym i przenoszone na bibułę. Następnie inkubowane są z rozcieńczonymi surowicami pacjentów i osób zdrowych (kontrolnie). Po czym, po spłukaniu nadmiaru przeciwciał, paski inkubowane są ze znakowanymi enzymatycznie przeciwciałami przeciwko ludzkiej immunoglobulinie G. Inkubacja ze znakowanymi przeciwciałami umożliwia uwidocznienie reakcji barwnej w miejscu, w którym pierwsze przeciwciała związały się z antygenem ucha wewnętrznego. U chorych z odbiorczymi uszkodzeniami słuchu stwierdzono obecność wielu swoistych w stosunku do antygenów ucha wewnętrznego przeciwciał (między innymi o ciężarze cząsteczkowym 30, 32 do 35, 47, 50, 55, 58, 62 i 68 kDa). Jednakże największe znaczenie diagnostyczne wydają się mieć przeciwciała przeciwko białku o ciężarze cząsteczkowym około 68 kDa oraz białkom znajdujących się w zakresie od 62 do 68 kDa. Obecność tych przeciwciał stwierdzono u około 58% pacjentów z podejrzeniem autoimmunologicznej choroby ucha wewnętrznego i praktycznie nie stwierdzano ich w surowicy osób zdrowych. Ponadto wykazano zależność między obecnością przeciwciał przeciwko antygenowi 68 kDa, a poprawą słuchu po leczeniu kortykosteroidami. U 81% pacjentów, u których uzyskano poprawę słuchu po leczeniu, stwierdzono dodatni wynik testu western-blot na przeciwciała przeciwko antygenowi 68 kDa, podczas gdy w grupie nie reagującej na leczenie wynik ten wynosił zaledwie 33%. Antygen 68 kDa nie został jeszcze do końca zidentyfikowany. Najprawdopodobniej nie jest to ani albumina, ani kolagen II. Istnieją jednak dane wskazujące, że może to być białko szoku termicznego (ang. heat shock protein), które uwalniane jest w tkankach na skutek ich uszkodzenia lub w czasie stresu.
Reasumując: w chwili obecnej nie ma pojedynczego testu, na podstawie którego można w sposób pewny rozpoznać autoimmunologiczną chorobę ucha wewnętrznego. Wyniki uzyskiwane u różnych chorych mogą być zatem niejednoznaczne.

Leczenie

Farmakoterapię autoimmunologicznych uszkodzeń słuchu należy rozpocząć jak najwcześniej. W pierwszej fazie leczenia stosuje się zazwyczaj kortykosteroidy. Leki te podawane są w dawce około 60 mg prednisonu (u dzieci 1mg/kg wagi ciała) na dobę w dawkach podzielonych przez 30 dni. Celem tego leczenia uderzeniowego jest osiągnięcie maksymalnej poprawy słuchu. Niekiedy poprawa ta nie jest symetryczna. Z reguły później dotknięte ucho reaguje na leczenie w pierwszej kolejności. Wraz z poprawą słuchu dawki prednisonu zmniejsza się w ciągu 1 do 3 miesięcy do 10-20 mg na dobę, podając go co drugi dzień. Takie leczenie podtrzymujące powinno być utrzymane przez następne 3 do 9 miesięcy. W razie nawrotu choroby powraca się do wysokich dawek. W ostatnim czasie czynione są również próby miejscowego podawania steroidów (do ucha środkowego w okolicę okienka okrągłego), co może prowadzić do uzyskania dobrych efektów leczniczych przy minimalizacji objawów ubocznych.
Jeżeli doustne miesięczne leczenie prednisonem nie przynosi poprawy, a obraz kliniczny i testy laboratoryjne sugerują immunologiczne tło choroby, istnieją wskazania do podania leków cytostatycznych. Najczęściej stosowany jest cyklofosfamid w dawce 1-2 mg/kg wagi ciała, podawany doustnie rano. Efektu leczenia można spodziewać się po około 6-8 tygodniach. Po uzyskaniu poprawy terapia powinna być kontynuowana przez kolejnych 3 do 6 miesięcy.

Wskazaniem do podania cytostatyków są również przeciwwskazania do leczenia kortykosteroidami bądź wystąpienie objawów ubocznych po ich stosowaniu. Cytostatyki stosowane są także przy wielokrotnych nawrotach choroby po leczeniu kortykosteroidami. Część autorów osiąga dobre wyniki leczenia łącząc kortykosteroidy z dożylnymi wlewami cyklofosfamidu lub w połączeniu z azatiopriną. Biorąc pod uwagę dużą toksyczność cytostatyków, leczenie tymi preparatami powinno być jednak stosowane w drugiej kolejności.
Obok farmakoterapii w leczeniu autoimmunologicznej choroby ucha wewnętrznego wspomagająco może być stosowana plazmafereza. Niektórzy autorzy podają również wysokie dawki gamma-globulin. Różne sposoby leczenia zostały zebrane w tabeli IV.

Kortykosteroidy
Cyklofosfamid
Azatioprin
Metotreksat
Plazmafereza
Wysokie dożylne dawki gamma-globulin

Tabela IV. Leczenie autoimmunologicznych uszkodzeń słuchu.

Wcześnie podjęte leczenie daje poprawę słuchu u większości chorych z autoimmunologiczną chorobą ucha wewnętrznego. Poprawy słuchu nie uzyskuje się w przypadkach występowania całkowitej głuchoty.

Rozpoznanie autoimmunologicznej choroby ucha wewnętrznego oparte jest na stwierdzeniu typowego obrazu klinicznego oraz nieprawidłowych wyników nieswoistych i swoistych (komórkowych i humoralnych) badań immunologicznych. W trudnych przypadkach o rozpoznaniu decyduje poprawa słuchu po włączeniu leczenia immunosupresyjnego. Terapia jest długotrwała i obciążająca, jednakże wcześnie podjęta daje istotną poprawę słuchu u znacznej liczby chorych.

¹ Dawniej zwana również: Progressive Sensorineural Hearing Loss lub Autoimmune Sensorineural Hearing Loss.

PIŚMIENNICTWO:

1. Cao M.Y., Gersdorff M., Deggouj J., Warny M., Tomasi J.P.: „Detection of Inner Ear Disease Autoantibodies by Immunoblotting”. Mol. Cell Biochem., 1995, 146: 157-63.
2. Harris J.P., Sharp P.: „Inner Ear Autoantibodies in Patients with Rapidly Progressive Sensorineural Hearing Loss”. Laryngoscope, 1990, 100: 516-524.
3. Harris J.P., Ryan A.F.: „Fundamental Immune Mechanisms of the Brain and Inner Ear”. Otolaryngol. Head Neck Surg., 1995, 6: 639-653.
4. Hughes G., Moscicki R., Barna B., San Martin J.: „Laboratory Diagnosis of Immune Inner Ear Disease”. Am. J. Otol., 1994, 15: 198-202.
5. Joliat T., Seyer J., Bernstein J., Krug M., Ye-XJ, Cho-I S., Fujiyoshi T., Yoo T.J.: „Autoantibodies Against a 30 Kilodalton Cochlear Protein and Type II and IX Collagens in the Serum of Patients with Inner Ear Disease”. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol., 1992, 12: 1000-6.
6. Mayot D., Bene M.C., Dron K., Perrin C., Faure G.C.: „Immunologic Alterations in Patients with Sensorineural Hearing Disorders”. Clin. Immunol. Immunopathol., 1993, 68: 41-5.
7. McCabe B.F: „Autoimmune Sensorineural Hearing Loss”. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol., 1979, 88: 585-589.
8. McCabe B.F.: „Autoimmune Inner Ear Disease: Therapy”. Am. J. Otol., 1989, 10: 196-197.
9. Moscicki R.: „Immune-mediated Inner Ear Disorders”; in: „Bailliere Clinical Neurology”, press: R., W. Baloh, London, Bailliere Tindall, 1994, 3: 547-563.
10. Saracaydin A., Katircioglu S., Karatay M.C.: „Azathioprine in Combination with Steroids in the Treatment of Autoimmune Inner Ear Disease”. J. Int. Med. Res., 1993, 21: 192-6.
11. Schuknecht H.: „Ear Pathology in Autoimmune Disease”. Adv. Oto-Rhino-Laryngol., 1991, 46: 50-70.
12. Shin S.O., Billings P.B., Keithley E.M., Harris J.P.: „Comparison of Anti-heat Shock Protein 70 (anti-hsp) and Anti-68 kDa Inner Ear Protein in the Sera of Patients with Méniere's Disease”. Laryngoscope, 1997, 107: 222-7.
13. Soliman A.M.: „Immune-mediated Inner Ear Disease”. Am. J. Otol., 1992, 13: 575-9.
14. Tomiyama S., Kinoshita T., Jinnouchi K. et al.: „Fluctuating Hearing Loss Following Immune Reaction in the Endolymphatic Sac of Guinea Pigs”. ORL J. Otorhinolaryngol. Relat. Spec., 1995, 57: 122-8.
15. Veldman J.E., Hanada T., Meeuwsen P.: „Diagnostic and Therapeutic Dilemmas in Rapidly Progressive Sensorineural Hearing Loss and Sudden Deafness. A Reappraisal of Immune Reactivity in Inner Ear Disorders”. Acta Otolaryngol. Stockh., 1993, 113: 303-6.
16. Yamanobe S., Harris J.P.: „Inner Ear Specific Autoantibodies”. Laryngoscope, 1993, 103: 319-25.